nyheter

Identifikasjon av en oksiderende utvaskbar fra en klinisk sprøyte-gummistopper

Engangspolymermaterialer brukes i økende grad i ulike biofarmasøytiske prosesstrinn.Dette kan hovedsakelig tilskrives deres brede spekter av bruksområder og den tilhørende fleksibiliteten og tilpasningsevnen, samt deres relativt lave kostnader og fordi en rengjøringsvalidering ikke er nødvendig.[1][2]

Vanligvis blir migrerende kjemiske forbindelser under normale bruksforhold referert til som "utlutbare", mens forbindelser som migrerer under overdrevne laboratorieforhold ofte kalles "utvinnbare".Forekomsten av utvaskbare stoffer kan spesielt være av større bekymring med hensyn til medisinsk industri, ettersom terapeutiske proteiner ofte er utsatt for strukturelle modifikasjoner potensielt forårsaket av tilstedeværelsen av forurensningene, hvis de har reaktive funksjonelle grupper.[3][4]Utlekking fra administrasjonsmaterialer kan betraktes som en høy risiko, selv om kontaktvarigheten kanskje ikke er veldig lang sammenlignet med langtidslagring av produktet.[5]
Med hensyn til regulatoriske krav, sier US Code of Federal Regulations Tittel 21 at produksjonsutstyr[6] så vel som beholderlukkinger[7] ikke skal endre sikkerheten, kvaliteten eller renheten til et medikament.Følgelig og for å sikre produktkvalitet og pasientsikkerhet, må forekomsten av disse forurensningene, som kan stamme fra den enorme mengden DP-kontaktmaterialer, overvåkes og kontrolleres gjennom alle prosesstrinn, under produksjon, lagring og sluttadministrasjon.
Siden administrasjonsmaterialer generelt klassifiseres som medisinsk utstyr, bestemmer og vurderer leverandører og produsenter ofte forekomsten av kjemiske migranter i henhold til den tiltenkte bruken av et bestemt produkt, f.eks. for infusjonsposer, inneholdt bare den vandige løsningen f.eks. 0,9 % (w) /v) NaCl, undersøkes.Det ble imidlertid tidligere vist at tilstedeværelsen av formuleringsingredienser med oppløseliggjørende egenskaper, slik som selve det terapeutiske proteinet eller ikke-ioniske overflateaktive stoffer kan endre og øke migrasjonstendensen til ikke-polare forbindelser sammenlignet med enkle vandige løsninger.[7][8] ]
Det var derfor målet med dette prosjektet å identifisere potensielt utlekkende forbindelser fra en vanlig brukt klinisk sprøyte.Derfor utførte vi simulerte utvaskbare studier i bruk ved bruk av vandig 0,1 % (vekt/volum) PS20 som en DP-surrogatløsning.De oppnådde utvaskbare løsningene ble analysert ved hjelp av standard analytiske metoder for ekstraherbare og utlutbare materialer.Sprøytekomponenter ble demontert for å identifisere den primære utvaskbare frigjøringskilden.[9]
Under en bruksstudie av utvaskbare stoffer på en klinisk brukt og CE-sertifisert engangssprøyte ble det påvist en potensielt kreftfremkallende41 kjemisk forbindelse, nemlig 1,1 ,2,2-tetrakloretan i konsentrasjoner over fra ICH M7-avledet analytisk evalueringsterskel (AET) ).En grundig undersøkelse ble startet for å identifisere den inneholdte gummiproppen som den primære TCE-kilden.[10]
Faktisk kunne vi utvetydig vise at TCE ikke var et utvaskbart materiale fra gummiproppen.I tillegg avslørte eksperimentet at en så langt ukjent forbindelse med oksiderende egenskaper lekket ut fra gummiproppen, som var i stand til å oksidere DCM til TCE.[11]
For å identifisere utlutningsforbindelsen ble gummiproppen og ekstraktet karakterisert med ulike analytiske metoder. Ulike organiske peroksider, som kan brukes som polymerisasjonsinitiatorer under produksjon av plast, ble undersøkt for deres evne til å oksidere DCM til TCE. For en utvetydig bekreftelse av den intakte Luperox⑧ 101-strukturen som den oksiderende utlutbare forbindelsen, ble NMR-analyse utført.Et metanolisk gummiekstrakt og en metanolisk Luperox 101 referansestandard ble inndampet til tørrhet.Restene ble rekonstituert i metanol-d4 og analysert ved NMR.Polymerisasjonsinitiatoren Luperox⑧101 ble dermed bekreftet å være den oksiderende utvaskbare av engangssprøytens gummipropp.[12]
Med den her presenterte studien tar forfatterne sikte på å øke bevisstheten om den kjemiske utlutningstilbøyeligheten fra klinisk brukte administrasjonsmaterialer, spesielt med hensyn til tilstedeværelsen av "usynlige", men svært reaktive utlekkingskjemikalier.Overvåking av TCE kan derfor være en allsidig og praktisk tilnærming for å overvåke DP-kvalitet gjennom alle prosesstrinn og dermed bidra til pasientens sikkerhet.[1. 3]

Referanser

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Engangsteknologier for biofarmasøytisk produksjon.Trender Bioteknologi.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.Engangsbruk i biofarmasøytisk industri: en gjennomgang av gjeldende teknologipåvirkning, utfordringer og begrensninger.Food Bioprod-prosess.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Produktkvalitetsforskningsinstituttet (PQRI) arbeidsgruppeinitiativer for utvaskbare og ekstraherbare stoffer for parenterale og oftalmiske legemidler (PODP).PDA ] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430- 447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Innvirkning av gjenværende urenheter og forurensninger på proteinstabilitet.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Quantitative characterization of leachables sinks in biopharmaceutical downstream processing.Eur J Pharmaceut Sci.2020; 143: 1 05069.

[6] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.65, Utstyrskonstruksjon.Revidert fra 1. april 2019.

[7] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.94, Legemiddelproduktbeholdere og -lukkinger.Revidert fra 1. april 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Bruk av binære etanol/vann-modellløsninger for å etterligne interaksjonen mellom et plastmateriale og farmasøytiske formuleringer.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum Operations Group BPOG.Beste praksisveiledning for testing av ekstraherbare materialer av polymere engangskomponenter brukt i biofarmasøytisk produksjon.BioPhorum Operations Group Ltd (nettpublikasjon);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Nøkkelinteraksjoner av overflateaktive stoffer i terapeutiske proteinformuleringer: en gjennomgang.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] United States Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration FDA, Center for Drug Evaluation and Research CDER, Center for BiologicsEvaluation and Research CBER.Veiledning for industri – immunogenisitetsvurdering

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Effekter av overflater og utvaskbare materialer på stabiliteten til biofarmasøytika.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.Nedbrytningen av polysorbater 20 og 80 og dens potensielle innvirkning på stabiliteten til bioterapeutika.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.